空军军医大学隶属西京医院赵晓迪等宣布的最新重磅研讨，初次阐明晰牛磺酸在癌症中的重要影响：癌细胞会经过与CD8+T细胞竞赛牛磺酸，导致CD8+T细胞堕入耗竭状况甚至逝世，限制抗肿瘤免疫应对。（Cell. 2024年3月28日在线版）

  研讨显现，癌细胞会过表达牛磺酸转运体SLC6A6，从而在竞赛牛磺酸时占有优势，而短少牛磺酸会添加CD8+T细胞的内质网应激水平，促进转录因子ATF4水平上升，从而上调多个免疫检查点的表达，诱导T细胞耗竭甚至逝世，导致肿瘤免疫逃逸，对癌症患者的预后晦气；弥补牛磺酸则能从头激活耗竭的CD8+T细胞，增强化疗和免疫医治的效果。

  此前有一些基础研讨显现，牛磺酸具有诱导癌细胞凋亡的才干，并能经过影响CD8+T细胞的功用和增殖，参加调控抗肿瘤免疫应对。

  研讨者选取恶性程度高、易复发搬运的胃癌打开研讨，首要剖析了6例经手术切除和辅佐化疗，但仍在术后2年内复发的患者肿瘤样本，寻觅初治肿瘤和原位复发肿瘤表达存在十分显着差异的基因（DEG），介导养分的东西转运的溶质载体转运蛋白（SLC），作为要点置疑目标进行深入研讨。

  研讨者发现DEG中有担任转运牛磺酸的SLC6A6，它的表达上调与外部数据库中胃癌患者的生计预后不良显着相关；对胃癌患者的剖析也显现，SLC6A6在胃癌安排中表达水平较周围正常安排显着更高，且与淋巴结搬运、远处搬运等坏因都有正相关性。且在肝癌胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种医治难度很大的癌症中，研讨者都发现SLC6A6高表达与患者不良预后有关。

  研讨者首要敲除了胃癌细胞中的SLC6A6，发现癌细胞增殖、搬迁和化疗耐药的才干都清楚明了地下降，使癌细胞全体转为恶性程度较低的表型，而SLC6A6过表达则会起到彻底相反的效果来促癌；SLC6A6是不是真的存在，也会直接影响癌细胞表里的牛磺酸水平，阐明癌细胞并不怎样依靠内源性牛磺酸，经SLC6A6吸取进细胞内的牛磺酸才是首要来历。

  但这一步试验的定论意味着，直接弥补牛磺酸可能会呈现“促癌”效果，和既往研讨中牛磺酸抗癌就对立了。经过在免疫正常小鼠和裸鼠上别离进行试验，研讨者再度证明牛磺酸的确可改进CD8+T细胞激活状况和功用，但当CD8+T细胞等免疫细胞不存在时，弥补牛磺酸就会促癌。在肿瘤微环境中，癌细胞和CD8+T细胞会争抢牛磺酸。

  剖析显现，胃癌微环境中CD8+T细胞的SLC6A6表达水平相较其他SLC更高，意味着CD8+T细胞更依靠SLC6A6来吸取牛磺酸，以保持本身存活和正常功用，但癌细胞牢靠过表达SLC6A6抢来更多的牛磺酸；共培育试验也证明，CD8+T细胞争抢牛磺酸的才干比不过癌细胞，有必要靠着外源性弥补牛磺酸才干再度抑癌。

  CD8+T细胞为何会在缺少牛磺酸时功用受限甚至更易凋亡，是因为牛磺酸缺少会导致内质网应激和未折叠蛋白反响（UPR），从而激活PERK激酶（即EIF2AK3）来上调要害转录因子ATF4的基因表达水平；一起在转录层面，牛磺酸缺少还会使一般的情况下它经过PERK激酶调控JAK1-STAT3信号轴的才干削弱，这也会使ATF4蛋白水平上调。

  ATF4的上调则会使CD8+T细胞内编码多个要害免疫检查点的基因，如PDCD1、CTLA4、TIGIT和TIM3表达水平上调，这就等于让CD8+T细胞“自缚请降”、进入耗竭状况，抗肿瘤活性大幅削弱，而弥补牛磺酸能反转上述影响，在与PD-1抑制剂联合使用时也有显着的协同增效性。

  研讨者还发现，转录因子SP1是上调胃癌细胞中SLC6A6表达水平的要害调控因子，而胃癌医治中常用的化疗药物氟尿嘧啶，会激活SP1的本身调控（即SP1蛋白结合到SP1基因启动子部位），使在化疗中存活的癌细胞SLC6A6表达上调，更能争抢牛磺酸；外源性弥补牛磺酸也可反转这种晦气影响，还能维护CD8+T细胞，从两方面为化疗助力。

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